Schizofrenia: insorgenza per cause genetiche?

Schizofrenia: verso le cause genetiche e le cure biologiche per i soggetti a rischio

La schizofrenia è una patologia multifattoriale la cui insorgenza sarebbe legata alla presenza di molteplici fattori: genetici, psichici, sociali ed ambientali.

Nel mondo questa patologia colpisce circa 24 milioni di persone, mentre in Italia sembrerebbero affette dal disturbo circa 250 mila persone. I primi sintomi della schizofrenia sono spesso comuni ad altri disturbi psichici e possono comprendere umore depresso, ritiro sociale e sintomi ossessivo-compulsivi. Generalmente quindi ci si rivolge tardivamente ad uno specialista per l’impostazione di un’adeguata terapia.

I meccanismi patogenetici alla base della schizofrenia risultano ancora oggi molteplici e poco conosciuti.
Recentemente è stata scoperta una forte associazione genetica nella popolazione di pazienti con la variazione del locus del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). La funzione fisiologica delle molecole MHC è l’espressione di speciali proteine che ne permettono il riconoscimento da parte dei linfociti T, effettori delle risposte immunitarie dell’organismo.
La schizofrenia sembrerebbe associata a numerosi alleli (varianti genetiche) strutturalmente diversi del componente 4 del complemento (C4) (Sekar et al., 2016). Il sistema del complemento, uno dei componenti più importanti dell’immunità umorale, consiste in un insieme di proteine ​​plasmatiche che reagiscono in una sequenza specifica con complessi antigene-anticorpo. Il risultato di questa sequenza di reazioni è un’aumentata permeabilità vascolare, l’attrazione di leucociti polimorfonucleati, il potenziamento della fagocitosi ed alcune alterazioni della membrana cellulare che porterebbero alla lisi ed alla morte cellulare. Le proteine del complemento possono interagire reciprocamente e con le membrane cellulari. Il sistema del complemento è anche alla base dell’eliminazione cellulare di batteri e virus (Santos Sòria et al., 2012).

Secondo una recente ricerca pubblicata sulla rivista Nature la combinazione degli alleli del componente 4 del complemento genererebbe diversi livelli di espressione cerebrale di C4A e C4B. Nella schizofrenia si riscontrerebbe una maggiore espressione di C4A, una proteina C4 localizzata sulle sinapsi neuronali, sui dendriti, sugli assoni e sui corpi cellulari. Nei topi C4 contribuirebbe all’eliminazione delle sinapsi durante lo sviluppo post-natale. I risultati dello studio mostrerebbero un’eccessiva attività del complemento nei soggetti con esordio di schizofrenia e questo contribuirebbe a spiegare il numero ridotto di sinapsi presenti nel cervello degli individui schizofrenici. Studi precedenti, infatti, avevano dimostrato nei pazienti schizofrenici un numero minore di neuroni specialmente nelle aree prefrontali cerebrali. Questo recente studio sembrerebbe dimostrare il meccanismo patogenetico alla base della malattia identificando i geni responsabili (Sekar et al., 2016).

Uno studio precedente ha valutato i livelli di due differenti componenti del sistema del complemento C3 e C4 nei pazienti schizofrenici e nei pazienti affetti da disturbo bipolare. Entrambi i componenti sono stati valutati in pazienti eutimici con disturbo bipolare, in pazienti con disturbo schizofrenico in fase stabile e in soggetti di controllo sani. Dai risultati C3 era significativamente più elevato nei pazienti con schizofrenia rispetto ai soggetti sani ed ai pazienti bipolari eutimici. I livelli di C3 non erano differenti tra i controlli sani ed i pazienti eutimici con disturbo bipolare. Non vi era alcuna differenza significativa tra i livelli sierici di C4 nei tre gruppi. Nei risultati della ricerca, inoltre, non c’era correlazione tra la dose assunta di antipsicotico, i livelli sierici di C3 o di C4. I risultati potrebbero essere stati influenzati dalla più lunga durata della malattia nel gruppo di pazienti schizofrenici. I dati presenti in letteratura, inoltre, evidenziano un modello di deterioramento episodio connesso nei pazienti bipolari e un deterioramento di natura cronica, a partire dalla comparsa della malattia, nei pazienti schizofrenici (Santos Sòria et al., 2012).

Una volta definito meglio il profilo genetico dei soggetti a rischio di schizofrenia la ricerca futura dovrebbe rivolgersi alla scoperta di farmaci biologici per il trattamento di questa malattia con la funzione di rallentare o modulare quella che viene chiamata “potatura sinaptica” ovvero l’eliminazione delle sinapsi.

Riferimenti bibliografici:

Santos Sòria LD et al (2012). Increased serum levels of C3 and C4 in patients with schizophrenia compared to eutymic patients with bipolar disorder and healthy. Rev Bras Psiquiatr. 34(1): 119-20.

Sekar A et al (2016). Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. [Epub ahead of print].