Il miglior farmaco per la depressione

Le ricerche scientifiche hanno come obiettivo quello di individuare un farmaco rivoluzionario per la depressione utilizzando modelli animali.

I ricercatori utilizzano modelli comportamentali convenzionali di depressione di topi per studiare il disturbo. Purtroppo, però, non possono catturare il quadro completo della patologia negli esseri umani. 

Depressione: uno dei disturbi psichici più frequenti

La depressione è uno dei disturbi psichici più frequenti. La scoperta di farmaci per il trattamento della depressione risale agli anni ’50. I decenni successivi hanno visto tentativi di identificare gli obiettivi molecolari degli antidepressivi e l’evoluzione di semplici modelli biochimici di malattia mentale con lo sviluppo di nuovi farmaci per curare la depressione, bloccato per decenni. Alcuni autori, inoltre, sostengono che una comprensione biologica dei meccanismi mediante i quali gli antidepressivi esercitano i loro effetti faciliterà lo sviluppo di trattamenti migliori.

Gli attuali farmaci antidepressivi agiscono aumentando i livelli di neurotrasmettitori di tipo monoaminico sulle sinapsi (ovvero le giunzioni tra i neuroni attraverso i quali vengono trasmessi i segnali chimici). Sebbene i livelli di monoamine cambino rapidamente, una volta iniziato il trattamento con antidepressivi, i farmaci impiegano in genere alcune settimane per esercitare un effetto clinico. Inoltre, sebbene siano efficaci in alcuni pazienti, in altri non c’è alcuna risposta oppure una risposta scarsa. Ciò sottolinea l’urgente necessità di sviluppare farmaci antidepressivi ad azione rapida con limitati effetti collaterali. Molti ricercatori stanno cercando di farlo studiando le caratteristiche depressive degli animali, allo scopo di identificare i circuiti neuronali alla base del disturbo. 

Gli studi sulla depressione che utilizzano modelli animali, quindi, si concentrano in gran parte su test comportamentali (risposte allo stress) o su alcuni aspetti del disturbo depressivo quali l’impotenza o l’anedonia (l’incapacità di provare piacere). Vengono studiati i roditori che mostrano un comportamento intrinseco simile alla depressione. Purtroppo non è chiaro in che misura tali modelli corrispondano ai comportamenti umani che si pretende di replicare. Tuttavia, il loro uso è stato innegabilmente prezioso per lo sviluppo di un dibattito costruttivo sulla fisiopatologia della depressione e, per estensione, sulle opzioni di trattamento.

Capire la biologia alla base di terapie che hanno un certo successo negli esseri umani è sicuramente la migliore strada da seguire per una ricerca promettente. Questo approccio si è rivelato efficace negli studi sulla tossicodipendenza. Questi si sono concentrati sull’azione biologica della cocaina, fornendo intuizioni non solo su potenziali terapie ma anche informazioni sui circuiti neuronali che sono alla base della dipendenza. Sembrerebbe difficile, però, determinare come funzionano gli antidepressivi classici a causa del tempo necessario affinché i farmaci esercitino i loro effetti. 

Vi è un consenso tra i ricercatori sul fatto che lo sviluppo di farmaci di successo richiederà uno sforzo concertato, abbracciando approcci basati sia sulla farmacologia che sui circuiti neuronali.  Questa conoscenza può, quindi, essere utilizzata per identificare nuovi bersagli per il trattamento o per sviluppare farmaci più efficaci. Un approccio alternativo consiste nel sezionare i circuiti neuronali che presentano malfunzionamenti negli animali e che mostrano sintomi di depressione. Una volta che un circuito disfunzionale è stato identificato, lo stesso circuito può essere analizzato negli esseri umani. In questo modo, i bersagli farmacologici putativi possono essere definiti e testati in un modello animale affidabile.

Vi sono chiari problemi nell’uso degli animali per modellare i disturbi neuropsichiatrici, poiché tali condizioni sono probabilmente causate da una varietà di fattori. Nessun modello animale, quindi, corrisponderà mai completamente a questa devastante condizione umana. Il percorso verso trattamenti migliori, però, potrebbe essere più appropriato nel definire i circuiti cerebrali specifici che mediano i sintomi della depressione. Ad esempio, nei roditori, la manipolazione di cellule chiave nel circuito di ricompensa del cervello ha effetti profondi sull’anedonia. Allo stesso modo, i circuiti che coinvolgono un’altra area del cervello sono stati trovati utili a mediare le caratteristiche dell’ansia che spesso accompagna la depressione.

I progressi nella nostra comprensione della genetica dei disturbi psichiatrici, infine, hanno facilitato lo sviluppo di modelli di roditori con una solida validità costruttiva. Anomalie comportamentali nel modello animale sono causate da difetti genetici che causano malattie negli esseri umani. Questi modelli forniscono sistemi ideali in cui sezionare i circuiti che mediano i comportamenti disadattivi. I circuiti scoperti come malfunzionamenti negli animali possono essere testati nel cervello umano usando tecniche di imaging. 

Riferimenti bibliografici:

Monteggia LM et al (2014). Depression: the best way forward. Nature. 515(7526): 200-1.