Da cosa è causata la Depressione Maggiore?

Non solo deficit della ricaptazione della serotonina: la Depressione Maggiore può avere altre cause, tutte da scoprire.

L’ipotesi che la Depressione Maggiore sia causata da un deficit nella ricaptazione della serotonina è ancora molto diffusa. In un’ampia revisione sistematica della letteratura scientifica, pubblicata nel 2022 sulla rivista Nature, sono state valutate le ricerche che hanno studiato: gli effetti sull’umore delle concentrazioni cerebrali della serotonina; il ruolo del precursore triptofano e del metabolita della serotonina 5-HIAA; le concentrazioni della serotonina nei fluidi corporei; il legame con il recettore della serotonina 5-HT1A; i livelli di trasportatore della serotonina (SERT). Le precedenti variabili sono state valutate includendo studi di imaging o post mortem. Dalla revisione sistematica sono stati esclusi gli studi sulla depressione associata a condizioni fisiche ed alcuni sottotipi di depressione (ad esempio la depressione nel disturbo bipolare).

Secondo la revisione sistematica qual è il ruolo della serotonina e del suo precursore triptofano nella Depressione Maggiore?

17 studi sono stati inclusi nella revisione sistematica. Tra questi una ricerca sulla serotonina plasmatica non ha mostrato alcuna relazione con la Depressione Maggiore ed ha evidenziato che una ridotta concentrazione di serotonina poteva essere associata all’uso di antidepressivi (n umero di soggetti coinvolti= 1869). Altre cinque ricerche hanno mostrato prove deboli e incoerenti di un legame ridotto della serotonina in alcune aree cerebrali, che sarebbe coerente con una maggiore disponibilità sinaptica di serotonina nelle persone con Depressione Maggiore smentendo che questa possa essere l’anomalia causale originaria del disturbo. Tuttavia, gli effetti del precedente uso di antidepressivi non sono stati esclusi in modo affidabile (per cui non sappiamo se i soggetti con livelli cerebrali di serotonina nella norma possano aver assunto in precedenza antidepressivi tali da normalizzare la trasmissione serotoninergica). Gli studi sulla deplezione del triptofano hanno mostrato prove deboli di effetto nei soggetti con una storia familiare di Depressione Maggiore (campione di  75 persone). 11 studi successivi non hanno riscontrato alcun effetto nei volontari. Dal 2007 non è stata effettuata alcuna revisione sistematica degli studi sulla deplezione del triptofano.

I due studi più ampi e di altissima qualità sul gene SERT non hanno rivelato alcuna prova di un’associazione con la depressione o di un’interazione tra genotipo, stress e depressione. Le principali aree di ricerca sulla serotonina non forniscono prove coerenti dell’esistenza di un’associazione tra deplezione serotoninergica e Depressione Maggiore e non supportano l’ipotesi che questa patologia sia causata da una ridotta attività o concentrazione cerebrale di serotonina. Alcuni studi esaminati erano coerenti con la possibilità che l’uso di antidepressivi a lungo termine possa ridurre la concentrazione di serotonina (Moncrieff et al.,2022).

Come interpretare i risultati sopracitati?

Come evidenziato dagli autori della revisione sistematica, citata sopra, gli studi effettuati post-mortem o su individui adulti non possono escludere con affidabilità l’assenza di pregressi trattamenti antidepressivi. L’assunzione precedente di antidepressivi potrebbe falsare i risultati delle ricerche normalizzando i livelli cerebrali di serotonina dei soggetti reclutati. La revisione non parla di effetti nocivi e nemmeno permanenti degli attuali antidepressivi in commercio ma sottolinea la necessità di approfondire altre teorie eziopatogenetiche della Depressione Maggiore proprio perché le prove a sostegno della deplezione serotoninergica risultano ad oggi incoerenti.

Il livello cerebrale di serotonina ha un ruolo nel miglioramento delle funzioni esecutive degli individui depressivi?

Secondo un’altra revisione sistematica gli antidepressivi migliorerebbero le funzioni esecutive dei soggetti affetti da Depressione Maggiore. Le funzioni esecutive ci permettono di pianificare e controllare il nostro comportamento e la Depressione Maggiore sembrerebbe caratterizzata da un deficit delle funzioni esecutive le quali possono migliorare dopo il trattamento farmacologico, ma non è chiaro se esista una classe di antidepressivi che sia più efficace di altri per migliorare questi deficit. Inoltre, i possibili effetti delle variabili cliniche e demografiche sul miglioramento dei deficit delle funzioni esecutive dopo il trattamento farmacologico sono attualmente sconosciuti. Ventuno articoli sono stati inclusi nella revisione sistematica e mostrerebbero un miglioramento delle funzioni esecutive dopo il trattamento farmacologico. Tuttavia, questo effetto sarebbe influenzato dall’età e dagli anni di istruzione dei soggetti reclutati. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e i doppi inibitori (SNRI) sarebbero i farmaci a determinare il maggiore miglioramento delle funzioni esecutive dei pazienti con disturbo depressivo maggiore (Gudayol-Ferre’ et al., 2021).

Gli antidepressivi attualmente in commercio sono efficaci per tutti?

Purtroppo no, ma questo già lo sapevamo e sicuramente tante altre ricerche scientifiche sarebbero necessarie. Tuttavia, gli antidepressivi sono l’arma più efficace che abbiamo a disposizione per recuperare il benessere e non sono assolutamente pericolosi per la salute fisica.

Riferimenti bibliografici:

Gudayol-Ferre’ et al (2021). The effetti of second-generation antidepressant treatment in the executive functions of patiens with Major Depressive Disorder: a Meta-Analysis study with structural equation models. Meta-Analysis.

Moncrieff J et al (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Systematic Review. Nature. Molecular Psychiatry. 3243-3256.